我科學家破譯幾丁質生物合成機制 為綠色農藥原始創新提速

9月21日，《自然（Nature）》以研究長文的形式在線發表中國農業科學院植物保護研究所農藥分子靶標與綠色農藥創制創新團隊最新成果。該成果通過解析大豆疫霉幾丁質合酶PsChs1的冷凍電鏡結構，闡明了幾丁質生物合成的機制，從而為針對幾丁質合成酶的新型綠色農藥精準設計奠定了基礎。

幾丁質俗稱甲殼素，是地球上含量最豐富的氨基聚糖。幾丁質的生物合成是最古老的生物合成途徑之一，對大量生物的生存和繁殖至關重要，這些生物包括許多種嚴重危害農業生產的害蟲、病原真菌和卵菌等。幾丁質不存在于植物和哺乳動物中，因此幾丁質合成酶是高效、安全、生態友好的農藥創制的重要靶標之一。同時，幾丁質在昆蟲和真菌中均為不可或缺的結構成分，因此，幾丁質合成酶既是殺菌劑的靶標，又是殺蟲劑的靶標。然而，靶向幾丁質合成酶的綠色農藥進展緩慢，其中一個重要原因是缺乏準確的幾丁質合成酶的三維結構信息，幾丁質合成酶的結構-功能關系不明確，嚴重阻礙了針對該酶設計新的農藥品種。

該研究選取了大豆疫霉菌(Phytophthorasojae)的幾丁質合成酶PsChs1為研究對象。大豆疫霉是引起大豆根莖腐爛的主要病原體，每年造成超過10億美元的經濟損失。基因敲除PsChs1會損害菌絲體生長、孢子囊產生和游動孢子釋放，從而極大降低大豆疫霉的毒力。因此，PsChs1不僅可以作為良好的殺菌劑靶標，也可以作為幾丁質合成酶研究的一個模型。該研究通過前沿生物學技術包括冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等，解析了4個不同催化反應狀態PsChs1的三維結構。首次揭示了幾丁質生物合成的完整過程，包括三個步驟：酶與底物結合、新生成的幾丁質鏈延伸、產物釋放。這是第一次從原子水平上向人們展示了一個有方向性的、多步驟偶聯的幾丁質生物合成過程。進一步研究還探明了幾丁質合成酶與活性小分子尼克霉素結合的模式，解釋了尼克霉素抑制幾丁質生物合成的機制。這一原創性工作為靶向幾丁質合成的綠色農藥開發提供了基礎性、關鍵性信息，使得以幾丁質合成酶為分子靶標精準開發新型綠色農藥成為科學可行的方案，具有重要的理論和應用價值。

PsChs1三維結構及幾丁質合成機制

中國科學院院士、美國科學院外籍院士、河北大學校長康樂指出，幾丁質的生物合成是一個極為古老且保守的途徑，卵菌可能是可以合成幾丁質的最低等生物。幾丁質的生物合成對昆蟲和節肢動物外胚層形成的外骨骼、氣管、消化道等的成形和發育至關重要，而且是許多微生物的碳氮來源。該研究利用冷凍電鏡，首次從原子尺度揭示了由幾丁質合成酶催化完成的一個多步驟的、定向的幾丁質生物合成過程，是生物學領域的一項重大進展。幾丁質合成酶及其與底物、產物以及抑制劑結合的結構信息，也為針對幾丁質合成酶理性設計小分子從而控制有害昆蟲的種群數量帶來了新曙光。

中國工程院院士、貴州大學校長宋寶安指出，對于綠色農藥分子靶標的開發和利用已經成為國家的重大需求，一個新的靶標不僅可以催生出幾十甚至上百種農藥品種，也能極大緩解已有農藥品種的抗藥性問題。該研究解析了一個公認綠色的農藥分子靶標——幾丁質合成酶的三維結構，闡明了幾丁質生物合成的機制和抑制劑的作用機制，是我國科學家在農藥分子靶標研究領域的一個里程碑，有助于創制出重量級的綠色農藥品種，提升我國農藥產業的核心競爭力和對農業有害生物的防控能力，保障我國糧食安全。

中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅指出，該研究突破了幾丁質農藥領域一個近50年的發展瓶頸，通過在原子尺度上對幾丁質合成酶與底物、產物和抑制劑的結合模式的分析，為人類數十年以來未能實現的生態環境友好農藥的夢想提供了實現的舞臺：基于幾丁質合成酶的結構精準設計綠色農藥。幾丁質合成機制在病蟲害中的保守性使得幾丁質合成酶作為綠色農藥分子靶標具有重要意義。此研究成果具有里程碑的意義，標志著中國農藥研發水平提升到了基礎理論原始創新的高度。該工作也是全球農藥創新研究與開發近幾十年來最重要的基礎性進展之一。

該研究得到國家自然科學基金重點項目、國際(地區)合作與交流項目、中國農業科學院科技創新工程、深圳市科技計劃項目及深圳市大鵬新區科技創新與產業發展專項資金等項目的資助。